本品需在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
推薦劑量及方式
外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）
西達(dá)本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥30 mg（6片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30分鐘服用。若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。
乳腺癌
與芳香化酶抑制劑依西美坦聯(lián)用時(shí)，西達(dá)本胺片用法用量同PTCL，依西美坦推薦劑量為25 mg/次，每天一次（具體參考依西美坦說明書）。
MYC和BCL2表達(dá)陽性的既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）
本品應(yīng)與R-CHOP聯(lián)合使用，建議聯(lián)合給藥6個(gè)周期，每3周為一個(gè)周期。西達(dá)本胺片的推薦劑量為20 mg/次（4片），每周期第1、4、8、11天餐后30分鐘服用；利妥昔單抗于每周期的第1天給予，環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿于每周期第2天給予，強(qiáng)的松于每周期第2~6天給予（見臨床試驗(yàn)）。聯(lián)合方案治療結(jié)束后經(jīng)療效評價(jià)為完全緩解的患者建議繼續(xù)接受西達(dá)本胺片單藥維持治療24周，推薦劑量為20 mg/次（4片），每3周為一個(gè)周期，每周期第1、4、8、11天餐后30分鐘服用。關(guān)于R-CHOP方案中的利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿或強(qiáng)的松的信息，請參閱其各自的說明書。
劑量調(diào)整
針對血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整原則見下。
血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整
在使用本品前，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0 g/dL。用藥期間需定期檢測血常規(guī)（通常為每周一次）。
3級或4級中性粒細(xì)胞降低（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L）時(shí)，暫停本品用藥。如果出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5℃或4級中性粒細(xì)胞降低，則應(yīng)予以G-CSF等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待中性粒細(xì)胞絕對值恢復(fù)至≥1.5×109/L，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20 mg/次。
3級或4級血小板降低（血小板計(jì)數(shù)<50.0×109/L）時(shí)，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計(jì)數(shù)<25.0×109/L或有出血傾向時(shí)，應(yīng)考慮給予成份輸血治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血小板恢復(fù)至≥75.0×109/L，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20 mg/次。
3級或4級貧血（血紅蛋白降低至<8.0 g/dL）：暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素（EPO）治療；當(dāng)血紅蛋白<5.0 g/dL時(shí)，應(yīng)給予成份輸血。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血紅蛋白恢復(fù)至≥9.0 g/dL，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20 mg/次。
針對以上血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行處理和劑量降低后，如果再次出現(xiàn)4級血液學(xué)不良反應(yīng)或3級中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5℃，應(yīng)停止本品治療。
非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整
如果出現(xiàn)3級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥并給予對癥治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況，定期進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢查和監(jiān)測，待不良反應(yīng)緩解至≤1級時(shí)可恢復(fù)西達(dá)本胺用藥，但劑量應(yīng)降低至20 mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生≥3級不良反應(yīng)，應(yīng)停止西達(dá)本胺治療。
用藥過程中如果出現(xiàn)4級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)停止本品治療。
聯(lián)合用藥下出現(xiàn)3級非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況判斷其與相關(guān)藥物的關(guān)聯(lián)性；如果該不良反應(yīng)與西達(dá)本胺所聯(lián)合的藥物相關(guān)，應(yīng)參考該藥物的說明書進(jìn)行相應(yīng)的處理和劑量調(diào)整。
與R-CHOP聯(lián)用時(shí)的不良反應(yīng)處理和劑量調(diào)整
本品與R-CHOP聯(lián)用治療MYC和BCL2表達(dá)陽性的既往未經(jīng)治療的DLBCL患者時(shí)，用藥前應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥90×109/L，血紅蛋白≥90g/L。用藥期間需定期檢測血常規(guī)（通常為每周一次）。建議在第2~6周期的每周期第1天給藥前72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)檢查，并達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：
??中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，即正?；颉?級
??血小板≥75×109/L，即正常或≤1級
??血紅蛋白≥80 g/L，即正常或≤2級
如果上述指標(biāo)任一項(xiàng)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，建議推遲西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP治療，并給予對癥支持治療，建議延遲期內(nèi)每3~4天重復(fù)血常規(guī)檢查。
在下一周期開始用藥前若存在3級非血液學(xué)毒性（除外惡心、嘔吐、禿頭癥），需延遲聯(lián)合治療至毒性恢復(fù)至正?；颉?級時(shí)開始原劑量用藥或?qū)Νh(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿中1種或多種藥物降低1個(gè)劑量水平用藥（由臨床醫(yī)生根據(jù)毒性類型和藥品說明書確定）。若不良反應(yīng)在經(jīng)對癥治療且延遲下一周期治療超過14天仍未恢復(fù)至上述標(biāo)準(zhǔn)，則建議結(jié)束聯(lián)合治療。
本品與R-CHOP聯(lián)合治療時(shí)周期內(nèi)常見不良反應(yīng)的劑量調(diào)整方案見表1。
特殊人群
尚缺乏肝功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息。

由于臨床試驗(yàn)中的患者人群、觀察人數(shù)及實(shí)施條件等綜合情況有所不同，所研究藥物在不同臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率可能并不一致，也可能無法準(zhǔn)確反映出臨床治療實(shí)踐中觀察到的情況。
外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）
西達(dá)本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（n=83）和一項(xiàng)探索性、單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（n=19）的研究結(jié)果；西達(dá)本胺片上市后PTCL患者單藥與聯(lián)合用藥應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于臨床治療真實(shí)世界的安全性主動監(jiān)測結(jié)果。
臨床研究不良反應(yīng)情況
不良反應(yīng)情況，來自以下兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究。
PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)：研究入組83例患者，采用每周服藥兩次、每次30 mg的服藥方式，平均治療時(shí)間為4.4月（范圍：<1月~37.4 月），治療時(shí)間≥6個(gè)月的患者有16例（19.3％），治療時(shí)間超過1年的患者有8例（9.6％）。PTCL探索性II期臨床試驗(yàn)：研究入組19例患者，分為兩個(gè)組，分別接受30 mg/次和50 mg/次的治療，每周服藥兩次，連續(xù)服藥兩周后停藥休息一周。所有患者的平均治療時(shí)間為7.6月（范圍：<1月~52.1 月），治療時(shí)間≥6個(gè)月的患者有3例（15.8％），治療時(shí)間超過1年的患者有2例（10.5％）。
常見不良反應(yīng)
臨床試驗(yàn)中觀察到的常見不良反應(yīng)有：血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低；全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營養(yǎng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其它不良反應(yīng)，包括頭暈、皮疹等。
不良事件
表2列出了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的全部不良事件發(fā)生情況（以關(guān)鍵性試驗(yàn)發(fā)生率高低排序；未考慮與藥物的因果關(guān)系）。
嚴(yán)重不良事件
在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有7例患者（8.4％）發(fā)生8件嚴(yán)重不良事件（SAE），其中1例血小板計(jì)數(shù)降低被判定與西達(dá)本胺用藥有關(guān)；1例心源性猝死與西達(dá)本胺用藥的關(guān)系無法判斷；右腳趾壞疽、腸穿孔、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、乳酸酸中毒各1例，被判定與西達(dá)本胺用藥無關(guān)或可能無關(guān)；1例患者先后發(fā)生左肺肺炎、右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，被判定與西達(dá)本胺用藥無關(guān)或可能無關(guān)。在探索性II期臨床試驗(yàn)的19例患者中，有1例（5.3％）患者同時(shí)發(fā)生了血小板計(jì)數(shù)減少和發(fā)熱，被判定與西達(dá)本胺用藥有關(guān)。
導(dǎo)致停藥的不良事件
在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有14例患者（16.9％）因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù)降低3例（3.6％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、肝功能異常各2例（2.4％），食欲下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加各1例（1.2％）。在探索性II期臨床試驗(yàn)的19例患者中，有3例患者（15.8％）因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片，其中有2例是因2件不良事件同時(shí)發(fā)生而停藥。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù)降低2例（10.5％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、尿蛋白陽性和右下肢水腫各1例（5.3％）。
導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良事件
在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有6例患者（7.2％）因不良事件對劑量進(jìn)行了調(diào)整，分別為：3級血小板計(jì)數(shù)降低3例（3.6％），3級白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例（2.4％），2級乏力、2級食欲下降、4級白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、4級中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和4級血小板計(jì)數(shù)降低各1例（1.2％）。其中1例患者將劑量調(diào)整至25 mg，服藥三次后又升高至30 mg，另外5例患者均調(diào)整劑量至20 mg，并一直維持該劑量至結(jié)束試驗(yàn)。
上市后應(yīng)用不良事件報(bào)道
西達(dá)本胺片上市后應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項(xiàng)上市后主動監(jiān)測研究。這項(xiàng)研究于2015年3月啟動，截至2017年12月，共計(jì)對1716例真實(shí)世界的PTCL患者進(jìn)行安全性隨訪。由于本項(xiàng)安全性數(shù)據(jù)監(jiān)測為非干預(yù)性研究，大部分患者服用西達(dá)本胺片時(shí)還聯(lián)合了其他抗腫瘤藥物，因此不能可靠地估計(jì)不良事件發(fā)生與西達(dá)本胺片的因果關(guān)系。
西達(dá)本胺片上市后主動監(jiān)測研究不良事件報(bào)告率見表3。
表3 西達(dá)本胺片上市后主動監(jiān)測研究不良事件報(bào)告情況（n=1716）
上市后監(jiān)測
上市后監(jiān)測到心力衰竭和間質(zhì)性肺炎的不良事件報(bào)告，發(fā)生率不明，相關(guān)性尚無法排除。
乳腺癌
西達(dá)本胺片在乳腺癌患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對照的確證性III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)共入組365例激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。試驗(yàn)組接受西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療，西達(dá)本胺每周服藥兩次、每次30 mg（6片），依西美坦每日服藥一次、每次25 mg。西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療的平均時(shí)間為7.8個(gè)周期（范圍0~31周期，每周期28天），治療時(shí)間≥6個(gè)周期的患者有135例（55.3％），治療時(shí)間超過12個(gè)周期的患者有61例（25.0％）。對照組接受安慰劑聯(lián)合依西美坦治療，安慰劑每周服藥兩次、每次6片，依西美坦每日服藥一次、每次25 mg。安慰劑與依西美坦聯(lián)合治療的平均時(shí)間為6.7個(gè)周期（范圍1~28周期，每周期28天），治療時(shí)間≥6個(gè)周期的患者有52例（43.0％），治療時(shí)間超過12個(gè)周期的患者有25例（20.7％）。
常見不良反應(yīng)
在西達(dá)本胺片與依西美坦片聯(lián)合用藥方案下（即與任一治療藥物相關(guān)），常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低和血紅蛋白降低。非血液學(xué)常見不良反應(yīng)主要包括代謝營養(yǎng)類疾病和胃腸系統(tǒng)疾病。表4列出了西達(dá)本胺片與依西美坦片聯(lián)合用藥方案下發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)情況。
表4 乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）
*按美國國家癌癥研究所（NCI）CTC-AE V4.0標(biāo)準(zhǔn)分級。
西達(dá)本胺片與依西美坦片聯(lián)合用藥方案下發(fā)生率≥5％且<10％的不良反應(yīng)包括：血肌酸磷酸激酶升高（9.4％）、體重降低（9.4％）、頭暈（9.4％）、心電圖QT間期延長（7.8％）、疲乏（7.8％）、尿路感染（7.4％）、咳嗽（7.4％）、血膽紅素升高（7.0％）、低白蛋白血癥（7.0％）、發(fā)熱（5.7％）、血膽固醇升高（5.3％）、血乳酸脫氫酶升高（5.3％）、頭痛（5.3％）。
聯(lián)合用藥方案下的血液學(xué)不良反應(yīng)與西達(dá)本胺單藥已知不良反應(yīng)相似，大部分患者可以通過對癥處理、暫停使用西達(dá)本胺或降低西達(dá)本胺服藥劑量等措施得到控制和繼續(xù)治療。有5例因血液學(xué)不良反應(yīng)終止了試驗(yàn)藥物治療，包括3例（1.2％）血小板計(jì)數(shù)降低和2例（0.8％）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。無患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低；無患者因血小板計(jì)數(shù)降低導(dǎo)致出血。
聯(lián)合用藥方案下的非血液學(xué)不良反應(yīng)與西達(dá)本胺和依西美坦已知不良反應(yīng)特征相似，嚴(yán)重程度以1~2級為主，均可好轉(zhuǎn)或恢復(fù)，無后遺癥發(fā)生。
MYC和BCL2表達(dá)陽性的既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤
西達(dá)本胺片在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來自于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的確證性III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)共入組423例初治、MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL患者。試驗(yàn)組（n=211）接受西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP化療方案，對照組（n=212）接受安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP化療方案，兩組均治療6周期，每3周為1個(gè)治療周期。西達(dá)本胺/安慰劑于每周期第1、4、8、11天服藥1次，每次20 mg。聯(lián)合治療結(jié)束后療效評價(jià)為完全緩解的患者繼續(xù)按照原用法用量接受西達(dá)本胺或安慰劑單藥維持治療24周。兩組患者聯(lián)合治療期中西達(dá)本胺/安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP化療的中位暴露持續(xù)時(shí)間均為6個(gè)周期。聯(lián)合治療結(jié)束后，接受西達(dá)本胺或安慰劑單藥維持治療的患者分別為135例和111例，兩組患者中位暴露持續(xù)時(shí)間均為8個(gè)周期。
常見不良反應(yīng)
聯(lián)合治療期，在西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案下（即與任一治療藥物相關(guān)），常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，包括貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等。非血液學(xué)常見不良反應(yīng)主要包括脫發(fā)、胃腸反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、乏力、發(fā)熱、感染性肺炎等。表5列出了西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP方案下發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)情況。
表5 MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）
西達(dá)本胺單藥維持治療期中，常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）主要包括：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（85.9％）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（81.5％）、血小板計(jì)數(shù)降低（61.5％）、貧血（40.0％）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（28.9％）、高甘油三酯癥（14.1％）和低血鉀癥（11.1％）。其中發(fā)生率≥5％的3級及以上不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（63.0％）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（25.2％）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（11.1％）和血小板計(jì)數(shù)降低（9.6％）。

一般注意事項(xiàng)
血液學(xué)不良反應(yīng)
服用西達(dá)本胺片治療時(shí)，可能會出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反應(yīng)。
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），50.0％患者發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低，37.3％患者發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，18.6％患者發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，8.8％患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和血紅蛋白濃度降低分別為23.5％、12.7％、9.8％和4.9％（詳見不良反應(yīng)表1）。
在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低80.7％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低79.1％，血小板計(jì)數(shù)降低74.2％，血紅蛋白降低29.9％；安慰劑與依西美坦組（n=121）的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低19.0％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低20.7％，血小板計(jì)數(shù)降低10.7％，血紅蛋白降低13.2％。其中≥3級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低48.8％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低17.2％，血小板計(jì)數(shù)降低27.1％，血紅蛋白降低3.3％；安慰劑與依西美坦組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低0.8％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低0.8％，血小板計(jì)數(shù)降低1.7％，血紅蛋白降低0.8％（詳見不良反應(yīng)表4）。
在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：貧血83.4％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低83.4％，血小板計(jì)數(shù)降低79.6％，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低76.8％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低43.1％；安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：貧血75.0％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低67.5％，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低58.5％，血小板計(jì)數(shù)降低50.0％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低46.7％。其中≥3級的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低59.7％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低57.8％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低33.2％，血小板計(jì)數(shù)降低25.1％，貧血19.0％，骨髓功能衰竭15.6％；安慰劑聯(lián)合R-CHOP組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低45.3％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低44.8％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低31.1％，血小板計(jì)數(shù)降低13.2％，貧血9.0％，骨髓功能衰竭9.0％（詳見不良反應(yīng)表5）。
在服藥過程中，建議每周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)≥3級血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對癥處理和暫停用藥，至少隔天進(jìn)行一次血常規(guī)檢查，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢復(fù)用藥（詳見用法用量血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
肝功能異常
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢測指標(biāo)異常，包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）升高（6.9％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（5.9％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（4.9％）、膽紅素升高（1.0％）。這些異常多為1~2級，3級異常的情況為γ-GGT升高（2.0％）、ALT升高（1.0％）、AST升高（1.0％）。在上市后主動監(jiān)測中，觀察到有ALT升高（7.1％）、AST升高（5.9％）、血膽紅素升高（0.4％）等肝功能檢測指標(biāo)異常，多為1~2級。
在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的肝功能檢測指標(biāo)異常，主要包括AST升高（18.4％）、ALT升高（17.6％）、γ-
GGT升高（14.3％）、血膽紅素升高（7.0％）；其中≥3級的分別為γ-GGT升高（2.9％）、血膽紅素升高（0.4％），其它均為1~2級。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，肝功能檢測指標(biāo)異常包括AST升高（14.9％）、ALT升高（12.4％）、γ-GGT升高（6.6％）、血膽紅素升高（2.5％）；其中≥3級的分別為ALT升高（1.7％）、AST升高（1.7％）、γ-GGT升高（0.8％），其它均為1~2級。
在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的肝功能檢測指標(biāo)異常，主要包括AST升高（15.2％）、ALT升高（13.7％）、γ-GGT升高（5.2％）、血膽紅素升高（2.8％）、高膽紅素血癥（0.9％）等；其中≥3級的分別為ALT升高（2.8％）、AST升高（1.9％）、γ-GGT升高（0.5％）、肝功能異常（0.5％），其它均為1~2級。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中，肝功能檢測指標(biāo)異常主要包括ALT升高（16.0％）、AST升高（13.2％）、γ-GGT升高（6.1％）、血膽紅素升高（4.2％）；其中≥3級的主要為γ-GGT升高（1.4％），其它均為1~2級。聯(lián)合治療下無患者因肝功能異常相關(guān)事件而終止治療。
在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST >正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時(shí)再進(jìn)行首次藥物服用。在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次肝功能相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)≥3級肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用（詳見用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
目前尚未針對肝功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。
腎功能異常
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)1或2級腎功能檢測指標(biāo)異常，包括蛋白尿（4.9％）、尿糖陽性（2.0％）、血肌酐升高（1.0％），均在1~2周內(nèi)好轉(zhuǎn)。在上市后主動監(jiān)測中，觀察到血肌酐升高（1.9％）、尿蛋白（2.0％）。
在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的腎功能異常主要包括蛋白尿（3.7％）、血肌酐升高（2.1％），均為1~2級。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，觀察到血肌酐升高（2.5％）、蛋白尿（0.8％），均為1~2級。
在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的腎功能異常主要包括蛋白尿（3.3％）、血肌酐升高（2.4％）、尿蛋白檢出（0.5％），均為1~2級。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中，主要包括血肌酐升高（2.8％）、腎功能損害（0.9％）、蛋白尿（0.5％）；其中≥3級的為血肌酐升高（0.5％），其它均為1~2級。試驗(yàn)期間無患者因腎功能異常終止治療。
建議在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次腎功能指標(biāo)，如果某一項(xiàng)腎功能檢測指標(biāo)出現(xiàn)≥3級異常情況，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用（詳見用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
目前尚未針對腎功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。
電解質(zhì)紊亂
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到低鉀血癥（4.9％）、低鈣血癥（2.0％），均為1~2級。
在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的電解質(zhì)紊亂包括低鉀血癥（17.2％），4.1％為3級，其余均為1~2級；低鈣血癥（16.8％），均為1~2級。安慰劑與依西美坦組（n=121）中低鈣血癥2.5％（均為1~2級）、低鉀血癥0.8％（1級）。
在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的電解質(zhì)紊亂主要包括低鉀血癥（28.0％）、低鈣血癥（12.3％）、低鈉血癥（8.5％）、電解質(zhì)失衡（2.4％）、低磷酸血癥（2.4％）等；其中≥3級的有低鉀血癥（9.0％）、低鈉血癥（0.9％）、電解質(zhì)失衡（0.9％），其它均為1~2級。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中，主要包括低鉀血癥（16.5％）、低鈉血癥（4.2％）、低鈣血癥（3.8％）、電解質(zhì)失衡（2.4％）等；其中≥3級的有低鉀血癥（2.8％）、高鈣血癥（0.5％）、高鎂血癥（0.5％）、電解質(zhì)失衡（0.5％）、低鈉血癥（0.5％）。試驗(yàn)期間無患者因電解質(zhì)異常的不良反應(yīng)而終止治療。
建議在用藥過程中應(yīng)關(guān)注電解質(zhì)水平，定期檢測。出現(xiàn)≥3級異常時(shí)應(yīng)暫停用藥，對癥處理，增加電解質(zhì)檢測頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級或用藥前水平可恢復(fù)用藥（詳見用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
特別注意事項(xiàng)
心源性猝死
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，1例患者發(fā)生猝死，120現(xiàn)場考慮為心源性。該例患者為NK/T鼻型，經(jīng)多程放療和化療后復(fù)發(fā)，服用本品三次，其猝死與西達(dá)本胺用藥的關(guān)系無法判斷。在本品用藥過程中，應(yīng)定期進(jìn)行心臟安全性相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測，包括但不僅限于心電圖和心臟超聲檢查等。
QTc間期延長
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102）中，觀察到部分患者有QTc間期延長（12.7％），多為1~2級，1例（1.0％）為3級，偶發(fā)，不伴有臨床癥狀，大多數(shù)QTc異?；颊咴诮Y(jié)束西達(dá)本胺治療時(shí)可恢復(fù)到正常值范圍。在上市后主動監(jiān)測中，觀察到QTc間期延長的患者比例為1.6％。在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）有7.8％患者觀察到QTc間期延長，均為1~2級。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，3.3％患者QTc間期延長，均為1~2級。在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組（n=211）心電圖QT間期延長發(fā)生率為5.7％，均為1~2級；安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）心電圖QT間期延長發(fā)生率為4.7％，大多為1~2級，2例（0.9％）為3級。
本品在美國開展的一項(xiàng)I期臨床研究中，使用濃度-QTcF（concentration-QTcF，CQT）模型評價(jià)西達(dá)本胺對QTc間期的作用，在服藥劑量為20 mg ~ 40 mg下，所觀察的14例腫瘤患者均為QTcF < 450 ms，ΔQTcF均≤30 ms。CQT模型分析顯示，西達(dá)本胺片在20 ~ 40 mg單劑量下，無延長QTcF間期作用。
與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重QTc間期延長的報(bào)道，建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標(biāo)異常，則應(yīng)在相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至正常后方可用藥。在本品用藥過程中，建議每3周進(jìn)行一次心電圖和電解質(zhì)檢查。如出現(xiàn)QTc > 500 ms，應(yīng)暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除后，恢復(fù)用藥應(yīng)減量（詳見用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。對于有QTc間期延長病史、先天性QT延長綜合征患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長QTc藥物的患者，應(yīng)慎用本品，或咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥。
心包積液
在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)和探索性II期臨床試驗(yàn)共計(jì)102例患者中，共觀察到8例（7.8％）患者出現(xiàn)少量或極少量心包積液，不伴有臨床癥狀。在上市后主動監(jiān)測中，心包積液事件罕見。在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，未觀察到與治療藥物相關(guān)的心包積液事件發(fā)生。在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP治療方案下共觀察到2例（0.9％）患者出現(xiàn)心包積液，均為1~2級；西達(dá)本胺單藥維持期間無心包積液事件發(fā)生。安慰劑聯(lián)合R-CHOP組未報(bào)告心包積液事件。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重心包積液的報(bào)道，建議在本品用藥過程中，每6周進(jìn)行一次心臟超聲檢查以便對心包積液情況進(jìn)行監(jiān)測。如出現(xiàn)較嚴(yán)重的異常，應(yīng)暫停用藥，增加心臟超聲檢查頻率，待異常緩解或排除，并咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥。恢復(fù)用藥應(yīng)進(jìn)行減量處理（詳見用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。
感染
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），13.7％患者出現(xiàn)感染相關(guān)的不良事件，其中肺部感染4.9％，包括1例3級肺部感染。另有3.9％患者觀察到呼吸道感染。在西達(dá)本胺上市后主動監(jiān)測中，1.0％患者報(bào)告了肺部感染或肺炎，腹部感染、尿路感染和真菌感染各1例（0.06％）患者。
在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率為14.8％，主要包括尿路感染（7.4％）、上呼吸道感染（2.5％）、感染性肺炎（1.2％）。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率為4.1％，主要包括上呼吸道感染（2.5％）、感染性肺炎（0.8％）。
在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的感染事件發(fā)生率為39.8％，主要包括感染性肺炎（18.5％）、尿路感染（8.5％）、上呼吸道感染（4.3％）、帶狀皰疹（2.4％）。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率為27.4％，主要包括感染性肺炎（11.8％）、尿路感染（6.1％）、上呼吸道感染（2.8％）、帶狀皰疹（1.9％）。在單藥維持期中，與治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率分別為西達(dá)本胺組11.1％和安慰劑組8.1％。
目前尚不完全明確感染與本品治療之間的關(guān)系。在本品用藥過程中，應(yīng)注意是否出現(xiàn)發(fā)熱或呼吸道、泌尿道、皮膚等各系統(tǒng)感染癥狀，如有癥狀應(yīng)盡快進(jìn)行相應(yīng)檢查和對癥治療。西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療時(shí)不建議用于治療同時(shí)患有嚴(yán)重活動性感染的患者。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)細(xì)菌、真菌或病毒感染的體征。應(yīng)考慮給予抗感染預(yù)防治療。發(fā)生嚴(yán)重感染的患者應(yīng)終止聯(lián)合治療。
血栓
在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），有1例患者（1.2％）發(fā)生1級靜脈血栓不良事件。在西達(dá)本胺上市后主動監(jiān)測中，1.6％患者報(bào)告了血栓，與本品的相關(guān)性無法判定。在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物治療相關(guān)的血栓事件發(fā)生率為0.8％。在MYC和BCL2表達(dá)陽性的DLBCL III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的血栓事件發(fā)生率為2.4％，安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212)為1.4％。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關(guān)系。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致血栓栓塞事件的報(bào)道，建議在本品用藥過程中，注意血栓發(fā)生的可能。如出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀或體征，應(yīng)及時(shí)診斷和治療，醫(yī)生可根據(jù)綜合情況，做出繼續(xù)服用或停用本品的決定。對于有活動性出血、咳血、咯血或新發(fā)血栓性疾病的患者，應(yīng)避免使用本品。在本品治療期間避免同時(shí)使用對凝血功能有影響的藥物。
男性生殖影響
動物試驗(yàn)結(jié)果顯示，西達(dá)本胺可導(dǎo)致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能會對男性生殖能力產(chǎn)生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療后3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)避免生育計(jì)劃。
其他
上市后監(jiān)測到心力衰竭和間質(zhì)性肺炎的不良事件報(bào)告，發(fā)生率不明，相關(guān)性尚無法排除。

體外研究顯示西達(dá)本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30 μM，對CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達(dá)唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8 μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14 μM）。
體外采用人肝細(xì)胞進(jìn)行CYP450酶誘導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.1 μM濃度下，西達(dá)本胺對肝細(xì)胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導(dǎo)作用。在0.5和3 μM濃度下，對CYP1A2的誘導(dǎo)作用分別約為陽性對照的30.2~41.7％和67.74~84.9％，對CYP3A4無影響。
在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的Ib期臨床研究中觀察到，西達(dá)本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達(dá)本胺的體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)也無明顯影響。
西達(dá)本胺和依西美坦單次聯(lián)合用藥的藥代動力學(xué)研究以及III期臨床試驗(yàn)兩藥聯(lián)合多次給藥的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，西達(dá)本胺對依西美坦的體內(nèi)暴露水平基本無影響，而聯(lián)合依西美坦后，西達(dá)本胺在受試者體內(nèi)暴露水平有所增加，這可能與西達(dá)本胺本身即存在多次給藥蓄積以及試驗(yàn)未設(shè)計(jì)清洗期等因素相關(guān)。

藥代動力學(xué)
吸收
在33例T細(xì)胞淋巴瘤患者中對西達(dá)本胺的藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析。單次餐后口服30 mg西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）平均約為4小時(shí)，血漿藥物峰濃度（Cmax）平均約為60 ng/mL，藥時(shí)曲線下面積（AUC0-t）平均約為660 ng×h/mL，終末消除半衰期（t1/2_z）平均約為17小時(shí)。表6顯示了33例患者餐后單次口服西達(dá)本胺片30 mg后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)情況。
在19例T細(xì)胞淋巴瘤患者中，對連續(xù)多次口服30 mg西達(dá)本胺片的藥代動力學(xué)行為進(jìn)行了研究評價(jià)。與單次服藥相比，第8次服藥后的AUC0-t值平均升高1.8倍，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.01）。連續(xù)多次服藥后本品在體內(nèi)暴露量的增加與藥物療效和/或安全性的關(guān)系，目前尚不明確。
在21例晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達(dá)本胺片口服的藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析。患者單次餐后口服25、32.5和50 mg（劑量比1：1.3：2）西達(dá)本胺片后，AUC0-t值分別為809 ?390，828 ?509和1120 ?438 ng × h/mL（1：1.0：1.4），提示西達(dá)本胺片的體內(nèi)暴露量隨服藥劑量的增加呈現(xiàn)非等比增加關(guān)系，可能具有劑量飽和趨勢。
未進(jìn)行西達(dá)本胺片的絕對生物利用度研究。
對7例T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了食物影響的藥代動力學(xué)研究。結(jié)果顯示，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐（麥當(dāng)勞早餐全餐一份，含2塊麥松餅、1塊脆薯餅、1塊豬柳和1份炒雞蛋，總熱量約600千卡）30分鐘后口服30 mg西達(dá)本胺片，其平均血漿暴露量高于空腹服用相同劑量患者的2.3倍。臨床試驗(yàn)中觀察到，餐后服用本品可能有助于緩解部分患者因藥物對胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。推薦餐后30分鐘服用本品。
研究中觀察到，西達(dá)本胺片的藥代動力學(xué)參數(shù)在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢；在相同服藥劑量下，男性患者的平均藥物暴露量（單位AUClast值）約為女性患者的80％。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關(guān)系，建議醫(yī)生在治療中結(jié)合療效和安全性的評價(jià)，考慮到本品藥代動力學(xué)的潛在個(gè)體差異，指導(dǎo)患者用藥。
分布
本品在人體內(nèi)具有較大的表觀分布容積（Vd/F），提示藥物在體內(nèi)具有較為廣泛的分布。體外研究結(jié)果表明，在20~150 ng/mL濃度范圍，西達(dá)本胺與人血漿蛋白結(jié)合率為89.1~99.3％。
代謝和清除
應(yīng)用核磁共振（19F NMR）和液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS/MS）分析方法，對4例T細(xì)胞淋巴瘤患者口服西達(dá)本胺片后的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和物質(zhì)平衡進(jìn)行了研究。
不同患者單次口服30 mg西達(dá)本胺片后的藥物排出量及排出途徑相似，服藥后168小時(shí)（7天）尿液和糞便中西達(dá)本胺的總排泄量占服藥量的80.2％ ± 9.5％，絕大部分的排出集中于前72小時(shí)。藥物吸收后大部分經(jīng)過腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6％ ± 12.7％，糞便排出占總服藥量的12.6％ ± 7.7％。西達(dá)本胺原形藥的排出占總服藥量的37.6％ ± 9.2％，約占尿液排泄量的39.4％；糞便中絕大部分為原形藥，約占糞便總排出量的86.9％。
西達(dá)本胺在人體尿液和糞便中除原形藥外，共發(fā)現(xiàn)5個(gè)主要代謝產(chǎn)物，代謝途徑主要有兩種，分別為不同位置的單氧化和酰胺鍵水解。
特殊人群
肝功能損害患者
目前尚無西達(dá)本胺對肝功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。動物研究和人體外研究顯示，肝臟是西達(dá)本胺清除的主要途徑之一。群體藥代動力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，輕度肝功能損害不會顯著影響西達(dá)本胺片的體內(nèi)藥物動力學(xué)行為。目前尚缺乏西達(dá)本胺對中、重度肝功能損害患者藥代動力學(xué)影響的評估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。
腎功能損害患者
目前尚無西達(dá)本胺對腎功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。群體藥物動力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，與腎功能指標(biāo)正?；颊呦啾龋鬟_(dá)本胺在腎功能指標(biāo)輕度異常患者中無顯著性差異，目前尚缺乏西達(dá)本胺對中、重度腎功能損害患者藥代動力學(xué)影響的評估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。

外周T細(xì)胞淋巴瘤
共開展了兩項(xiàng)西達(dá)本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)探索性、單臂、開放、多中心、II期試驗(yàn)和一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開放、多中心、II期試驗(yàn)。
在探索性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30 mg，另一組患者（N=10）每次服藥50 mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR）。采用NCCN 2008版推薦的國際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkin’s lymphoma, IWC）進(jìn)行療效評價(jià)，每6周一次，以研究者評價(jià)結(jié)果為準(zhǔn)。
在關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了83例PTCL患者，全部接受每次30 mg、每周兩次的西達(dá)本胺片單藥治療，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。在入組的患者中，有79例的病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行療效評價(jià)。試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為ORR。緩解包括CR、CRu和PR。療效評價(jià)每6周進(jìn)行一次，主要依據(jù)IWC標(biāo)準(zhǔn)對淋巴結(jié)及器官病灶進(jìn)行評價(jià)。同時(shí)增加了皮膚病灶評價(jià)，選擇6個(gè)最大皮膚病灶，按最大垂直徑乘積之和（SPD）進(jìn)行評估，最終結(jié)合淋巴結(jié)及器官病灶和皮膚病灶進(jìn)行綜合評價(jià)。主要療效指標(biāo)ORR分別進(jìn)行研究者評價(jià)和獨(dú)立專家委員會評價(jià)，以獨(dú)立審核結(jié)果為準(zhǔn)。
表7和表8分別列出了PTCL探索性II期試驗(yàn)和關(guān)鍵性II期試驗(yàn)的基線特征以及主要療效結(jié)果。
注：#：“ ”表示數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)，即統(tǒng)計(jì)時(shí)尚未達(dá)到終點(diǎn)事件（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)截止至2014年6
月）。
*：指標(biāo)未經(jīng)獨(dú)立審核。
總生存期
西達(dá)本胺關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的患者長期生存獲益隨訪結(jié)果顯示，本品單藥治療復(fù)發(fā)或難治PTCL的中位總生存時(shí)間（OS）為21.4月（0.3 ~ 61.8月）。
對接受西達(dá)本胺上市后治療的1064例復(fù)發(fā)或難治PTCL患者進(jìn)行了總生存期隨訪，中位OS為13.1月（95％ CI, 11.3 ~ 18.4月）。
本品治療PTCL適應(yīng)癥是按照有條件批準(zhǔn)程序獲準(zhǔn)注冊上市，這意味著生產(chǎn)企業(yè)后續(xù)需提供進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)，包括長期生存獲益的證據(jù)以及與標(biāo)準(zhǔn)化療比較的隨機(jī)對照研究結(jié)果。國家食品藥品監(jiān)督管理總局將每年對更新的研究信息進(jìn)行評價(jià)，并將必要的更新信息納入說明書中。
乳腺癌
乳腺癌III期臨床試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、西達(dá)本胺片聯(lián)合依西美坦片與安慰劑聯(lián)合依西美坦片對照的臨床研究。入選人群為年齡18~75歲的絕經(jīng)后、激素受體陽性、HER-2陰性、經(jīng)既往內(nèi)分泌（輔助或解救）治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者。體力狀況評分（ECOG評分）0分或1分，具有可測量病灶或單純骨轉(zhuǎn)移病灶。以2:1隨機(jī)至西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組和安慰劑聯(lián)合依西美坦組，分層因素為是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。依西美坦25mg每日一次聯(lián)合安慰劑/西達(dá)本胺30mg每周兩次，至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。依據(jù)實(shí)體瘤RECIST 1.1版（2009年）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評價(jià)無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)指標(biāo)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和臨床獲益率（CBR）。共隨機(jī)入組365例患者，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組（試驗(yàn)組）和安慰劑聯(lián)合依西美坦組（對照組）各入組244例和121例。
主要終點(diǎn)療效結(jié)果：至2018年3月9日數(shù)據(jù)截止日，試驗(yàn)組和對照組的中位PFS分別為7.4（95％ CI,5.5 ~ 9.2）月和3.8（95％ CI,3.7 ~ 5.5）月（HR=0.755；95％ CI,0.582 ~ 0.978；P=0.0336）。獨(dú)立專家委員會評估結(jié)果：試驗(yàn)組和對照組的中位PFS分別為9.2（95％ CI, 7.2 ~ 10.9）月和3.8（95％ CI, 3.6 ~ 7.4）月（HR=0.713；95％ CI, 0.532 ~ 0.956；P=0.0240）。
次要終點(diǎn)療效結(jié)果：客觀緩解率（ORR）：試驗(yàn)組為18.4％，對照組為9.1％，具有顯著差異（P=0.026）。中位緩解持續(xù)時(shí)間：試驗(yàn)組為12.9個(gè)月，對照組因事件比例低，目前無法評估。臨床獲益率：試驗(yàn)組與對照組分別為46.7％和35.5％，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P=0.034）。截止至2018年3月9日，試驗(yàn)尚有263例受試者有待OS結(jié)果觀察，當(dāng)前無法獲取準(zhǔn)確的OS數(shù)據(jù)分析結(jié)果。
受試者基線特征和主要療效結(jié)果分別見表9、表10。
表9 乳腺癌III期臨床試驗(yàn)受試者基線特征（全分析集）
PFS：無進(jìn)展生存期，ORR：客觀緩解率，CR：完全緩解，PR：部分緩解，CBR：臨床獲益率。
MYC和BCL2表達(dá)陽性的既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期確證性臨床試驗(yàn)中，對西達(dá)本胺片聯(lián)合R-CHOP方案在MYC和BCL2表達(dá)陽性的既往未經(jīng)治療的DLBCL患者中的有效性進(jìn)行了評價(jià)。符合入組條件的患者年齡為18~80歲，IPI評分為2~5分，ECOG體能狀態(tài)為0~2。以1:1隨機(jī)至西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組和安慰劑聯(lián)合R-CHOP組，分層因素包括IPI評分（2分vs. 3~5分）和年齡（≤60歲vs. >60歲）。試驗(yàn)藥物治療包括兩個(gè)階段：聯(lián)合治療期和單藥維持期。聯(lián)合治療期，分別于每周期第1、4、8、11天口服一次西達(dá)本胺或安慰劑，20 mg/次（4片）。R-CHOP方案用藥分別是：利妥昔單抗375 mg/m2，每周期第1天，靜脈滴注；環(huán)磷酰胺750 mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；阿霉素50 mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；長春新堿1.4 mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；強(qiáng)的松100 mg/次，每周期第2~6天，口服。每3周為一個(gè)治療周期，最多進(jìn)行6個(gè)周期聯(lián)合治療。完成6周期聯(lián)合治療后療效評估為完全緩解（CR）的患者進(jìn)入西達(dá)本胺或安慰劑單藥維持治療期，用法用量同聯(lián)合治療期，共24周。采用Lugano惡性淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2014版進(jìn)行療效評價(jià)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評估的無事件生存期（EFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評估的完全緩解率（CRR），其它次要終點(diǎn)指標(biāo)包括無病生存期（DFS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
試驗(yàn)共隨機(jī)入組423例患者，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組（試驗(yàn)組）和安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（對照組）分別為211例和212例。至方案預(yù)先設(shè)定的期中分析時(shí)，試驗(yàn)中位隨訪時(shí)間為13.9個(gè)月（95％ CI，12.94~15.38）。
期中分析時(shí)，對關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)CRR進(jìn)行了最終分析。試驗(yàn)組和對照組聯(lián)合治療結(jié)束時(shí)CRR分別為73.0％（95％ CI，66.6~78.5）和61.8％（95％ CI，55.1~68.1），經(jīng)分層調(diào)整后的兩組差值為11.1％（95％ CI，2.3~20.0），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.014）。
對主要療效終點(diǎn)EFS進(jìn)行了期中分析，試驗(yàn)組24月EFS率為58.9％（95％ CI，48.9~67.6），對照組24月EFS率為46.2％（95％ CI，35.7~56.1），兩組間HR為0.68（95％ CI，0.49-0.94；P=0.018）。至期中分析數(shù)據(jù)截止時(shí)，試驗(yàn)組尚未到達(dá)中位EFS [NR個(gè)月(95％ CI，17.4~NR)]，對照組中位EFS為18.3個(gè)月（95％ CI，9.9~NR）。
期中分析時(shí)，其它次要療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)尚相對不成熟。截至數(shù)據(jù)截止日期，共發(fā)生99例PFS事件，試驗(yàn)組43例（20.4％），對照組56例（26.4％），12個(gè)月PFS率分別為77.2％和67.9％，兩組間HR為0.72（95％CI，0.49~1.08；P=0.110）；共58例受試者死亡，試驗(yàn)組27例（12.8％），對照組31例（14.6％），兩組間HR為0.84（95％ CI，0.50~1.40；P=0.500）。中位PFS、DFS和OS均未達(dá)到。
受試者基線特征和主要療效結(jié)果分別見表11、表12和圖1。
基于CRR主要分析結(jié)果及EFS期中分析結(jié)果附條件批準(zhǔn)本適應(yīng)癥，常規(guī)批準(zhǔn)將取決于該項(xiàng)研究的主要分析結(jié)果及更長期的生存隨訪數(shù)據(jù)。

藥理毒理
藥理作用
西達(dá)本胺為苯酰胺類組蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。西達(dá)本胺通過選擇性抑制相關(guān)HDAC亞型，產(chǎn)生針對多條信號傳遞通路基因表達(dá)的改變（即表觀遺傳改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)對機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。與抗雌激素治療藥物具有抑制腫瘤生長的協(xié)同作用。西達(dá)本胺還通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT），進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。
毒理研究
一般毒性：西達(dá)本胺單次給藥毒性試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，小鼠經(jīng)口給藥的最大耐受劑量（MTD）大于5 g/kg，犬單次經(jīng)口給藥的最高非致死劑量為0.25 g/kg。
SD大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺（1.5、4.5、13.5 mg/kg）6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期4周），Beagle犬經(jīng)口給予西達(dá)本胺（0.5、1.5、4.5 mg/kg）6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期4周），至少在一種動物種屬出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞系數(shù)量降低、眼白內(nèi)障似病理改變、心電圖ST段延長、血糖水平升高及肝細(xì)胞糖原儲積減少等毒性反應(yīng)。在中、高劑量給藥（即高于人體實(shí)際的藥物暴露量）的動物中，還出現(xiàn)紅細(xì)胞系降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細(xì)胞浸潤、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細(xì)胞及卵巢卵母細(xì)胞的發(fā)育與成熟過程受損、慢性前列腺炎、膀胱漿膜層慢性炎細(xì)胞浸潤及間質(zhì)性腎炎等毒性反應(yīng)。在停藥一個(gè)月后，除大鼠間質(zhì)性腎炎外，以上所有異常改變均可以得到恢復(fù)。在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL）為0.5 mg/kg，相當(dāng)于70 kg重的人體每次服用20 mg的劑量。大鼠試驗(yàn)未獲得NOAEL。
遺傳毒性：西達(dá)本胺在微生物回復(fù)突變試驗(yàn)、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和嚙齒類動物微核試驗(yàn)中，未顯示遺傳毒性作用。
生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺，可導(dǎo)致雄鼠精子密度降低，其它生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)未見明顯異常；西達(dá)本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數(shù)、著床腺數(shù)、活胎數(shù)、死胎數(shù)、吸收胎數(shù)、著床前死亡率及著床后死亡率等各項(xiàng)生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)均未見明顯異常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究結(jié)果顯示，4.5、13.5 mg/kg組有母體毒性，表現(xiàn)為孕鼠體重及攝食量降低，13.5 mg/kg組可見胚胎胎仔毒性，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，內(nèi)臟及骨骼變異率升高，且個(gè)別動物見死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形。1.5 mg/kg組不會對孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30 mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群有毒性風(fēng)險(xiǎn)。
致癌性：目前尚未開展致癌性試驗(yàn)。