利魯唑適用于延長肌萎縮側索硬化(ALS)患者的生命或延長其發(fā)展至需要機械通氣
支持的時間。
臨床試驗已經(jīng)證明利魯唑可延長ALS患者的存活期。存活的定義為不需插管進行機械
通氣也未接受氣管切開的存活患者。
沒有證據(jù)表明利魯唑對運動功能、肺功能、肌束震顫、肌力和運動癥狀具有治療作用。
在晚期 ALS患者中利魯唑未顯示出療效。
僅在ALS中研究了利魯唑的安全性和有效性。因此，利魯唑不得用于任何其他類型的
運動神經(jīng)元病。

在利魯唑用于ALS患者的Ш期臨床研究中，最常見報告的不良反應內(nèi)乏力、惡心和肝功能
檢測異常。
未知
不良反應按照其發(fā)生率排序列出如下，使用如下約定:十分常見(1/I0)，常見(V100
<1/10)，偶見(≥1/1,000至<1/100)，罕見(≥1/10,000至<1/1,000)，十分罕見(<1/10,000),
不能從已知數(shù)據(jù)評估)。
血液及淋巴系統(tǒng)疾病
偶見:貧血
未知:嚴重中性粒細胞減少癥(見注意事項)
免疫系統(tǒng)疾病
偶見:類速發(fā)過敏反應、血管性水腫
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
常見:頭疼、眩暈、口部感覺異常、嗜睡
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病
偶見:間質性肺病(見注意事項)
心臟器官疾病
常見:心動過速
胃腸道疾病
十分常見:惡心
常見:腹瀉、腹痛、嘔吐
偶見:胰腺炎
肝-膽系統(tǒng)疾病
十分常見:肝功能檢測異常。丙氨酸氨基轉移酶的增高通常發(fā)生于利魯唑治療的前3個月
內(nèi)，其通常為一過性，且當治療繼續(xù)時，其水平在2至6個月內(nèi)恢復至低于正常上限2倍。
這些增高可伴有黃疸。在臨床試驗中ALT升高超過正常范圍上限5倍的患者中止治療后
ALT水平在2-4個月內(nèi)恢復至正常范圍上限2倍以下(見注意事項)。研究數(shù)據(jù)表明亞
洲患者更易于出現(xiàn)肝功能檢測異常，亞洲患者3.2％(194/5995)和高加索患者1.8％
(100/5641)。
未知:肝炎
全身性疾病及給藥部位各種反應
十分常見:乏力
常見:疼痛

肝損害:
利魯唑慎用于有肝功能異常史的患者，或血清轉氨酶(ALT/SGPT;AST/SGOT升至正常
上限3倍)、膽紅素和/或y-谷氨酰轉移酶(GGT)水平輕度增高的患者。肝功能檢測的基
線增高(特別是膽紅素升高)須禁止利魯唑的使用(見不良反應)。
因為有肝炎的風險，在利魯唑治療前和治療過程中應該進行血清轉氨酶，包括ALT的
檢測。在治療最初3個月，須每月檢測ALT，在第1年每3個月檢測1次，以后每年一次。
在發(fā)生ALT水平增高的患者，須進行更為頻繁的ALT水平的檢測。
如果ALT增加至5倍ULN，利魯唑須停藥，在發(fā)生ALT.增加至5倍ULN的患者
尚無減量或再飲給藥的經(jīng)驗,不推薦利魯唑在這種情況患者的再次給藥。
中性粒細胞減少癥:
須警告患者向其醫(yī)生報告所有的發(fā)熱疾為發(fā)熱疾病的報告須提醒醫(yī)生檢查白細胞計
數(shù)，在中性粒細胞減少情況下停止利魯唑的使用(見不良反應)。
間質性肺病:
已有接受利魯唑治療報告間質性肺病的病例，其中一部分病例為嚴重病例(見不良
反應)。如果出現(xiàn)呼吸癥狀，例如干咳和/或呼吸困難，應進行胸部X線檢查，如果有提示
間質性肺炎的發(fā)現(xiàn)(例如兩側肺彌散不透明)，應立即停用利魯唑。在大部分報告的病例中，
停藥和對癥治療后，癥狀消除。
腎損害:
在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10-50ml/min)的患者和健康志愿者單次
口服50mg利魯唑給藥后，其藥代動力學參數(shù)無顯著差異。本品不推薦用于腎功能損害的患
者，因為在此人群尚未進行重復給藥的研究。
對駕車和使用機器能力的影響:
須警告患者有頭暈或眩暈的可能，并建議其當發(fā)生這些癥狀時不要駕車或操作機器。
尚無對駕車和使用機器影響的研究。

肌萎縮側索硬化癥(ALS)的發(fā)病機理尚未完全闡明，有學說認為谷氨酸在此疾病中
是造成細胞死亡的原因之一。
利魯唑的作用機制尚不清楚，其作用可能與抑制谷氨酸釋放、穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道
的失活狀態(tài)、干擾神經(jīng)遞質與興奮性氨基酸受體結合后細胞內(nèi)事件有關。一項動物實驗顯
示，利魯唑能延長ALS轉基因動物模型的存活時間。多種神經(jīng)興奮性損傷動物模型研究顯
示利魯唑具有神經(jīng)保護作用。體外研究顯示，利魯唑能保護培養(yǎng)的大鼠運動神經(jīng)元免受谷
氨酸的興奮性毒性損傷，并抑制缺氧引起的皮層細胞死亡。
毒理研究:
遺傳毒性
利魯唑Ames試驗、L5178Y細胞基因突變試驗、大鼠細胞遺傳學試驗、小鼠微核試驗
結果均為陰性:人淋巴細胞染色體畸變試驗結果意義不明確，第二次試驗未能重復該結果
利魯唑主要活性代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑小鼠淋巴瘤試驗和體外L5178Y細胞微核試驗
結果陽性，L5178Y細胞HPRT基因突變試驗、Ames試驗、大鼠肝細胞 UDS試驗、人淋巴
細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予利魯唑15mg/kg(按mg/m2推算，約相當于人日最大給藥劑
量的 1.5倍)，未見對生育力的影響。大鼠和家兔致畸敏感期分別經(jīng)口給予利魯唑27mg/kg
和 60mg/kg(按mg/m2推算，分別約相當于人日最大給藥劑量的2.6和11.5倍)，可見母體
毒性。雄性和雌性大鼠自交配前至圍產(chǎn)期經(jīng)口給予利魯唑15mg/kg(按mg/m2推算，約相
當于人日最大給藥劑量的1.5 倍)，可見著床率降低、胚胎死亡增加，幼仔存活力降低，生
長減慢。
致癌性
小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予利魯唑20mg/kg和10mgkg(按mg/m2推算，約相當于人日
最大給約劑量)連續(xù)2年令未見致癌性。

在一項臨床研究中，155例患者被隨機分配至利魯唑100mg/日組(每日兩次，每次50
mg)或安慰劑組，并接受12至21個月的隨訪。與接受安慰劑的患者相比，接受利魯唑治
療的患者，存活期(存活，定義參見(適應癥)被顯著延長。利管唑組和安慰劑組的中位
存活時間分別為17.7個月和14.9個月。
在一項劑量探索研究中，959例患者被隨機分配至四個治療組:利魯唑50、100、200
mg/日組或安慰劑組，并接受18個月的隨訪。與安慰劑組患者相比，接受利魯唑100mg/日
治療的患者，存活期被顯著延長。利魯唑50mg/H組的治療效果較安慰劑組沒有統(tǒng)計學差
異，利魯唑200mg/日組與100mg/日組治療效果相似。利魯唑100mg/day組和安慰劑組的
中位存活時間分別為16.5個月和13.5個月。
一項評估利魯唑在疾病晚期患者中的療效和安全性的平行組研究顯示，與安慰劑組相
比，利魯唑治療沒有顯著延長和改善患者的存活時間和運動功能。此研究中大部分患者的
肺活量小于60％。
在一項用于評估利魯唑在日本患者中的療效和安全性的雙盲、安慰劑對照研究中，204
例患者被隨機分配至利魯唑100mg/日組(每日兩次，每次50mg)或安慰劑組，并接受18個月的隨訪。在此研究中，以不能獨立行走、上肢功能喪失、氣管切開、需人工輔助通氣、
胃管進食或死亡等終點來評價藥物的療效。與安慰劑組相比，利售唑治療組患者無需進行
氣管切開的存活期沒有顯著差異。然而，此研究判斷治療組間差異的把握度低。納入本冊目
究和上述內(nèi)容的Meta-分析顯示，利魯唑治療與安慰劑相比對存活期的影響并不顯著，盡管
組間存在統(tǒng)計學上的差異。

在健康男性志愿者中，通過單一劑量口服25至300mg以及每日兩次重復口服25至
100mg 對利魯唑的藥代動力學進行評估。其血藥濃度水平的升高與劑量呈線性關系，其藥
代動力學特性是非劑量依賴性的。
重復劑量給藥時(50mg利魯唑片，每日兩次，十天療程)，利魯唑原形在血漿中落積至
單一劑量的2倍，并于5日內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)期。
吸收
利魯唑口服后吸收迅速，并于60至90分鐘內(nèi)達最大血漿濃度(Cmax=173±72(sd)ng/ml)。
大約劑量的90％被吸收，絕對生物利用度為60±18％。
在高脂飲食的同時服用利魯唑，其吸收率及吸收程度下降。(Cmax降低44％,曲線下面
積降低17％).
分布
利魯唑在體內(nèi)分布廣泛，可通過血腦屏障。利魯唑的分布容積大約為245±69升(3.4升
/公斤體重)。利魯唑的蛋白結合率大約為97％，主要與血漿白蛋白及脂蛋白結合。
代謝:
利魯唑主要以原形存在于血漿中，并由細胞色素P450廣泛代謝繼而糖脂化。在體外試
驗中利用預備的人體肝臟顯示細胞色素P4501A2為主要的利魯唑代謝有關的同功酶。在尿
中的代謝產(chǎn)物為3種階衍生物，1種脲基衍生物及原形利魯唑。
已鑒別和非結合的代謝產(chǎn)物在動物中不顯示利魯唑的藥效特性，因此在人體中未做研
究。
排泄:
排泄半衰期范圍在9至15小時。利魯唑主要從尿液中排出。
尿中總排泄率為劑量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代謝廣物的 85％以上。僅有劑量
2％的利魯唑以原形存在于尿中。
特殊人群
老年人
在老年人(>70歲)中利魯唑多次口服給藥(50毫克利魯唑每天兩次治療4.5天)的藥代動力學
參數(shù)不受影響。
肝損傷
利魯唑50毫克單次口服給藥后，在輕度慢性肝功能不全的患者中，AUC大約升高 1.7
倍，在中度慢性肝功能不全的患者中，大約升高3倍。
腎損傷
在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10和50毫升/分鐘之間)的患者和健康
志愿者中利魯唑50毫克單次口服給藥后，藥代動力學參數(shù)沒有明顯的差異。
人種
在健康的日本和高加索成年男性中進行了一項臨床研究，每天兩次給藥8天后，評價
利魯唑及及代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑的藥代動力學。在日本和高加索受試者中，沒有發(fā)現(xiàn)利
魯唑及基代謝產(chǎn)物的藥代動力學參數(shù)有人種間的差異。