1. 藥理
鹽酸多奈哌齊為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，此酶主要存在于腦部。鹽酸多奈哌齊在活體外實(shí)驗(yàn)對乙酰膽堿酯酶的抑制作用比丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍，后者主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外。臨床試驗(yàn)中阿爾茨海默型癡呆病人一日1次口服5ml或鹽酸多奈哌齊，服藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)乙酰堿酯酶活性測定（紅細(xì)胞膜）分別被抑制63.6％和77.3％。
鹽酸多奈哌齊抑制紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶（Ache）的作用與ADA-Scog量表的變化有關(guān)。這個(gè)量表是一個(gè)檢查認(rèn)知功能基些方面的敏感量表。尚沒有對鹽酸多奈哌齊改變疾病的原發(fā)神經(jīng)病過程的潛力進(jìn)行過研究。因此，不能認(rèn)為鹽酸多奈哌齊對疾病的發(fā)展起到任何作用。
在臨床試驗(yàn)中，通過三個(gè)有效性標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行分析來證明為期6個(gè)月的鹽酸多奈哌齊的治療：ADA-Scog量表（測定認(rèn)知功能的量表），CIBIC量表（測定整體功能的量表）和CDB量表的DAL。次級量表（測定社會(huì)事務(wù)、家庭和愛好及個(gè)人護(hù)理的量表）。符合這些標(biāo)準(zhǔn)的病人列入下表中，他們被認(rèn)為是對治療的反應(yīng)的病人。
反應(yīng)=ADA-Scog量表評分至少改善4分
CIBIC量表評分無惡化
CDR的ADL次級量表的評分無惡化
％反應(yīng)
意圖治療的人群n=365
被評估的人群n=352
安慰劑組10％
10％
鹽酸多奈哌齊5ml劑量組
18％*
18％*
鹽酸多奈哌齊10ml劑量組
21％
22％
p<0.05
p<0.01
鹽酸多奈哌齊在那些被判斷對治療有反應(yīng)的病人中產(chǎn)生劑量依賴性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。
2. 毒理
廣泛的動(dòng)物試驗(yàn)表明，該藥除了有膽堿能神經(jīng)興奮的藥理作用以外，其它作用很少。
在細(xì)菌Ames回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)或小鼠體外淋巴瘤正向突變試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)鹽酸多奈哌齊有致畸作用，體外實(shí)驗(yàn)中觀察到藥物有某些致畸作用，但僅在對細(xì)胞有明顯毒性的深度及在臨床試驗(yàn)病人穩(wěn)態(tài)濃度3000倍以上的濃度時(shí)才有此作用。在小鼠體向微核模型中，鹽酸多奈哌齊無致畸作用。在對大鼠和家兔的長期致癌研究中，沒有證據(jù)表明有致癌的可能。
鹽酸多奈哌齊對大鼠生殖功能無影響，在大鼠和家兔中無致畸性，但當(dāng)給妊娠大鼠50倍人用劑量量，對死胎和仔鼠的早期存活有輕微影響。

1.吸收：口服大約3-4小時(shí)后達(dá)到最高血漿濃度。血漿濃度和藥時(shí)曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時(shí)，所以，多次每日單劑量給藥將緩慢達(dá)到穩(wěn)態(tài)。治療開始后3周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)后，血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應(yīng)的藥效學(xué)活性在一日中變化很小。
飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。
2.分布：約95％的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結(jié)合。有活性的代謝產(chǎn)物6-氧-去甲基多奈哌齊的血漿蛋白結(jié)合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性質(zhì)量平衡研究中，給予單劑14C-標(biāo)記的5mg鹽酸多奈哌齊240小時(shí)后，仍有28％的標(biāo)記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物可能在體內(nèi)存在10天以上。
3.代謝/排泄：鹽酸多奈哌齊以原形由尿排泄或由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，其中有些尚未確定。服用單劑14C-標(biāo)記的鹽酸多奈哌齊5mg后，血漿放射性（以服用劑量的百分比表示），主要為鹽酸多奈哌齊原形（30％），6-氧-去甲基多奈哌齊（11％-唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝產(chǎn)物），Donepezil-cis-N-oxide（9％），5-氧-去甲基多奈哌齊（7％）和5-氧-去甲基多奈哌齊的葡萄糖醛酸結(jié)合物（3％）。約見57％的總放射物從尿中回收（有17％是沒有轉(zhuǎn)化的多奈哌齊）。14.5％從糞便中回收，提示生物轉(zhuǎn)化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據(jù)表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝產(chǎn)物有肝腸循環(huán)。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時(shí)下降。性別、種族和吸煙史對血漿鹽酸多奈哌齊濃度的影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動(dòng)力學(xué)還沒有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進(jìn)行過正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與那些年輕的健康志愿者的數(shù)值相近。

應(yīng)當(dāng)由一個(gè)在阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開始并監(jiān)督鹽酸多奈哌齊的治療。通過公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)（如DSM IV,ICD 10）來診斷,只有當(dāng)患者有可靠的照料者并且能夠經(jīng)常監(jiān)控病人服用藥物時(shí)才能開始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續(xù),只要對病人治療的益處一直存在。因此,多奈哌齊的臨床療效應(yīng)當(dāng)定期被重新評估。當(dāng)治療的益處不再存在時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮終止治療。每個(gè)病人對于多奈哌齊的反應(yīng)是不能被預(yù)估的。對于那些嚴(yán)重的阿爾茨海默型癡呆病人，其他類型的癡呆或其他類型的記憶損傷（例如：與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退）病人應(yīng)用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。
麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。
心血管系統(tǒng)：膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產(chǎn)生迷走樣作用（如心動(dòng)過緩），患有\(zhòng)"病竇綜合征\"或其他室上性心臟傳導(dǎo)疾病病人需尤其注意。 曾有昏厥和癲癇發(fā)生的報(bào)道。需特別注意觀察那些可能患有心臟傳導(dǎo)阻滯或竇性停搏的病人。
消化系統(tǒng)：對于患潰瘍病危險(xiǎn)性增大的病人，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的（NSAIDS）病人應(yīng)監(jiān)測其癥狀。但在鹽酸多奈哌齊的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑比，消化性潰瘍或胃腸道出血的發(fā)病率未見增加。
泌尿生殖系統(tǒng)：擬膽堿藥物可引起膀胱排出受阻，但在鹽酸多奈哌齊臨床試驗(yàn)中未見此作用。
神經(jīng)系統(tǒng)：擬膽堿作用可能造成癲癇大發(fā)作。但癲癇也可能是阿爾茨海默病的表現(xiàn)之一。 擬膽堿藥有可能加重或誘發(fā)錐體外系癥狀。
呼吸系統(tǒng)：因其擬膽堿作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人應(yīng)慎用。服用鹽酸多奈哌齊時(shí)應(yīng)避免合用其它乙酰膽堿酯酶抑制劑、膽堿能系統(tǒng)的激動(dòng)劑或拮抗劑。

應(yīng)用多奈哌齊的臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢?。因?yàn)檫@個(gè)原因，可能還沒有記錄到所有可能出現(xiàn)的相互作用。處方醫(yī)生應(yīng)該了解可能會(huì)發(fā)生新的未知的與多奈哌齊的相互作用。鹽酸多奈哌齊和/或任一代謝產(chǎn)物都不抑制茶堿、華法令、西咪替丁或地高辛在人體內(nèi)的代謝。鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時(shí)服用地高辛或西咪替丁所影響。體外試驗(yàn)顯示多奈哌齊的代謝與細(xì)胞色素氧化酶P450 的同工酶3A4 和2D6 有關(guān)，而后者參與程度很小。體外的藥物間相互作用研究顯示，酮康唑和奎尼丁，分別是CYP3A4 和2D6 的抑制劑，抑制多奈哌齊的代謝。因此，這些和其它CYP3A4 的抑制劑如伊曲康唑和紅霉素，以及CYP2D6 的抑制劑如氟西汀均能抑制多奈哌齊的代謝。在對健康志愿者進(jìn)行的研究中，酮康唑可以使多奈哌齊的平均濃度增加大約30％。酶的誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因?yàn)橐种苹蛘哒T導(dǎo)作用的程度尚不清楚，類似藥物的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)當(dāng)非常謹(jǐn)慎。鹽酸多奈哌齊與抗膽堿能藥物可能存在相互作用。在與如琥珀膽堿、其它神經(jīng)―肌肉接頭阻滯劑或膽堿能激動(dòng)劑或β-受體阻滯劑（其影響心肌的傳導(dǎo)）等藥物合用時(shí)有協(xié)同作用的可能。

小鼠及大鼠一次口服單劑鹽酸多奈哌齊的半數(shù)致死量分別為45和32mg/kg，或分別為推薦的人用最大劑量10mg/天的225倍和160倍。在動(dòng)物中觀察到的與劑量相關(guān)的膽堿能興奮癥狀包括：自發(fā)運(yùn)動(dòng)減弱、俯臥位、蹣跚步態(tài)、流淚、陣攣狀驚闕、呼吸抑制、流涎、縮瞳、肌束震顫及體表溫度降低。
過量使用膽堿酯酶抑制劑會(huì)引起膽堿能危象，表現(xiàn)為嚴(yán)重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動(dòng)過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥。可能會(huì)有進(jìn)行性肌無力，如累及呼吸肌可致死。
治療用藥過量的患者，應(yīng)使用一般性支持療法。鹽酸多奈哌齊過量時(shí)，可用叔胺型抗膽堿藥如阿托品作解毒劑。建議靜脈給予硫酸阿托品滴定至起效：首劑靜脈給1.0mg～2.0mg，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)給藥。有報(bào)道合用其它擬膽堿藥，如與季胺型抗膽堿藥格隆溴胺(Glycopyrrolate)合并用藥時(shí)，血壓和心率反應(yīng)不明顯。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和/或其代謝物能否由透析清除(血液透析、腹膜透析或血液過濾)。