安全性特性總結(jié) 在對照臨床試驗中有1166例IBS-C患者口服了利那洛肽治療。其中892例患者接受的是推薦劑量290μg,每日一次。 臨床研發(fā)計劃中的總暴露量超過1500患者年。與利那洛肽治療相關(guān)的最常見不良反應(yīng)是腹瀉,大多為輕度至中度,大約在20％的患者中發(fā)生。 在罕見的嚴重病例中,其可能會導(dǎo)致脫水、低鉀血癥、低血碳酸氫鹽水平、頭暈和體位性低血壓。 其他常見不良反應(yīng)(>1％)包括腹痛、腹脹和腸胃脹氣。 不良反應(yīng)總結(jié) 推薦劑量下(290ug,每日一次),在對照臨床試驗中觀察到下列不良反應(yīng)。 發(fā)生頻率定義為:十分常見（≥1/10)、常見（≥1/100至＜1/10）、偶見（≥1/1000至小于1/100）、罕見（≥1/10000至1/1000），十分罕見（＜1/10000）和未知（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法評估發(fā)生頻率）。 傳染與感染 常見：病毒性胃腸炎 代謝疾病和營養(yǎng)不良 偶見：低鉀血癥、脫水和食欲減退 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 常見：頭暈、頭痛 血管病 偶見：體位性低血壓 胃腸道疾病 十分常見：腹瀉 常見：腹痛、腹脹、腸胃脹氣 偶見：大便失禁、排便急迫 皮膚和皮下組織疾病 未知：皮疹 檢查 罕見：低血碳酸氫鹽水平 特定不良反應(yīng)說明 腹瀉是利那洛肽最常見的不良反應(yīng),與活性成份的藥理學(xué)作用一致。臨床研究顯示,利那洛肽治療組約20％患者出現(xiàn)腹瀉,而安慰劑組為3％。 觀察到的腹瀉病例大多為輕度(43％)至中度(47％);2％治療患者發(fā)生重度腹瀉。約50％的腹瀉在治療第一周內(nèi)出現(xiàn)。持續(xù)治療中大約三分之一的腹瀉患者在7日內(nèi)緩解。有約一半腹瀉患者(80名)經(jīng)歷持續(xù)腹瀉的時間長于28天(占所有接受利那洛肽治療患者的99％)。有5％患者因腹瀉中止治療?；颊叩母篂a癥狀在中止治療后數(shù)天內(nèi)減輕。 與臨床研究納入的總體IS-C人群相比,腹瀉在老年患者(>65歲)、高血壓或糖尿病患者或同時接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中更常見。 上市后經(jīng)驗 便血、直腸出血、惡心、以及過敏反應(yīng)、風(fēng)疹或蕁麻疹。 鑒于這些反應(yīng)是由不確定數(shù)量的使用者自發(fā)報告,因此不能總是對其發(fā)生率進行準確地評估或是與藥物暴露量建立明確的因果關(guān)系。

1. 使用利那洛肽前應(yīng)排除器質(zhì)性疾病。尚未在慢性炎癥性腸病(如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎)患者中研究利那洛肽。因此,不建議上述患者使用利那洛肽。 2. 腹瀉 應(yīng)提醒患者,治療期間可能發(fā)生腹瀉。應(yīng)告知患者,在利那洛肽治療期間如果發(fā)生重度或持續(xù)腹瀉(見[不良反應(yīng)]),則必須就醫(yī)。 如果發(fā)生持續(xù)(如超過1周)或重度腹瀉,應(yīng)考慮暫停利那洛肽直至腹瀉緩解并且應(yīng)就醫(yī)。有水或電解質(zhì)紊亂傾向的患者以及對水或電解質(zhì)紊亂耐受性差的患者(如老年人、心血管疾病患者、糖尿病和高血壓)慎用。對于上述情況,應(yīng)考慮檢查電解質(zhì),還可能需要檢查酸堿平衝。 如果合并服用質(zhì)子泵抑制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥(NSAID類藥物),腹瀉風(fēng)險可能增加。 3. 兒科患者重度脫水風(fēng)險 6歲以下兒童禁用,由于6歲以下兒童鳥苷酸環(huán)化醇C(GC-C)在小腸中表達增加,因此可能比年長兒童和成人更易發(fā)生腹瀉和潛在嚴重結(jié)果(見[藥理毒理])。 不建議6歲~18歲以下兒科患者使用利那洛肽,因為尚未在該年齡組中進行研究。

利那洛肽的療效經(jīng)兩項在北美進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、3期IBS-C患者臨床試驗驗證。 研究1中,802例患者接受利那洛肽或安慰劑(290ug,每日一次)治療長達26周。研究2中,800例患者接受290μg利那洛肽或安慰劑治療長達12周，之后重新隨機分配再額外接受4周治療。 治療前兩周基線期期間,患者的腹痛評分平均為5.6(0~10量表)、腹脹評分卒均為6.6(0~10量表)、每周自發(fā)排便(SBM)1.8次、無腹痛日平均占2.2％。 3期臨床試驗中(研究1和2)納入的患者群體具有以下特征:平均年齡43.9歲[范圍：18~87歲；5.3％≥65歲],90.1％為女性。所有患者均符合IBS-C羅馬Ⅱ診斷標準。兩周基線期期間,要求受試者按照數(shù)字疼痛強度量表(0~10分)腹痛評分平均≥3(該標準對應(yīng)中度至重度IBS人群),每周完全自發(fā)排便CSBM)<3次并且SBM≤5次。 兩項臨床試驗的復(fù)合終點是12周后IBS癥狀緩解程度的有效率,以及12周后 腹痛/腹部不適的有效率。IBS癥狀緩解程度有效者是指在12周治療期間至少50％的治療周內(nèi)(至少6周)IBS癥狀大幅或完全改善的患者(按照1~7級量表,評分≤2) 。 腹部疼痛/不適有效者是指患者在治療期間至少50％治療周內(nèi)感覺至少緩解30％的患者。 治療12周后,研究1顯示,利那洛肽治療組39％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<00001),而安慰劑組為39％。 研究2顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為19％,利那洛肽治療組55％患者為腹部疼痛/不適有效者(p=0.0002),而安慰劑組為42％。兩項研究(研究1和2)均顯示,癥狀在治療一周后初步改善,并且改善作用持續(xù)整個治療期(圖1和2)。 與安慰劑組患者相比，利那洛肽組患者獲得改善的其他IBS-C體征和癥狀（p＜0.0001），如表1所示。上述體征和癥狀在治療一周后達到改善，并且改善作用持續(xù)整個治療期。 表1：匯總的3期療效臨床研究治療后的前12周內(nèi)利那洛肽對IBS-C癥狀的作用（研究1和2） 26周治療之后,研究1顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<0.0001),而安慰劑組為36％ 研究2中額外4周的隨機撒藥階段內(nèi),利那洛肽12周治療組患者重新隨機分配接受安慰劑或繼續(xù)接受相同劑量的利那洛肽治療。在重新隨機分配接受安慰劑的患者中,CSBM頻率在1周內(nèi)恢復(fù)至基線水平,與基線相比未惡化。 繼續(xù)利那洛肽治療的患者在額外的4周內(nèi)仍對治療具有反應(yīng)。安慰劑組患者接受利那洛肽治療后CSBM頻率增加水卒與在治療期間服用利那洛肽的患者的結(jié)果相似。 在中國、澳大利亞、新西蘭、美國、加拿大進行了一項國際多中心臨床試驗(研究3),入選了839例IBSC患者,其中包括659例中國患者。 患者服用利那洛肽或安慰劑(290μg每日一次)治療12周。研究3顯示,與安慰劑組相比,利那洛肽治療組主要療效指標(12周腹痛/腹部不適有效者和12周IBS癥狀緩解程度有效者)顯著改善。

藥理作用 利那洛肽是一種鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)激動劑，具有內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用和促分泌作用。利那洛肽是一種含有14個氨基酸的合成肽類結(jié)構(gòu)，與內(nèi)源性鳥苷肽家族相關(guān)。 利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物都可與小腸上皮管腔表面的GC-C受體結(jié)合。GC-C活化可使細胞內(nèi)外環(huán)鳥苷酸(cGMP)濃度升高。細胞外cGMP通過降低疼痛神經(jīng)纖維的活性，從而減輕模型動物的內(nèi)臟疼痛。通過激活CFTR(囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子)，細胞內(nèi)cGMP可增加小腸腔內(nèi)氯化物和碳酸氫鹽的分泌量，最終使小腸液分泌增多和結(jié)腸轉(zhuǎn)運速度增快。 毒理研究 遺傳毒性 利那洛肽Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,對雌雄大鼠生育力或生殖功能未見影響。 在大鼠、兔、小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中,利那洛肽給藥劑量分別達100mg/kg/日、40mg/kg/日、5mg/kg/日未見母體毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性。 當給藥劑量達40mg/kg/日,妊娠小鼠可產(chǎn)生重度母體毒性,包括死亡、妊娠子宮和胎仔重量減少,以及對胎仔形態(tài)產(chǎn)生影響。在大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中,利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,未見發(fā)育異?；?qū)ψ哟砷L、學(xué)習(xí)和記憶、或生育能力未見影響。 按體重60kg計算,人體最大推薦用藥劑量約為0.005mg/kg/日。利那洛肽在動物體內(nèi)全身暴露量有限(在最高劑量水邳下,大鼠、家兔和小鼠的AUC=40、640和25ng·hr/mL),而在人體血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物。因此,在評價相對暴露量時,不宜直接比較動物和人體劑量。 致癌性 在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中,小鼠給藥劑量達6mg/kg/日,大鼠給藥劑量達3.5mg/kg/日,利那洛肽未見致癌性。 其他毒性 利那洛肽日給藥劑量達0.01mg/kg/日,可導(dǎo)致新生小鼠死亡。原因與GC-C激動劑引起大量體液進入腸腔,導(dǎo)致新生小鼠嚴重脫水有關(guān)。利那洛肽給藥后,對新生小鼠皮下注射補液可阻止發(fā)生死亡。進一步的幼年動物研究顯示,利那洛肽耐受性與動物年齡有關(guān),隨著年齡增長對其耐受性增強。利那洛肽在成年小鼠、大鼠、家兔和猴中給藥劑量達5mg/kg/日未見動物死亡。

吸收 口服治療劑量后，在血漿中檢測到極少量利那洛肽，因此無法計算標準藥代動力學(xué)參數(shù)。 單次口服利那洛肽966ug劑量和多次口服290ug劑量后，在血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物（去絡(luò)氨酸）。18名受試者連續(xù)7天口服利那洛肽290ug/天劑量后第8天口服2.897mg劑量，僅在2名受試者中檢測到利那洛肽，且濃度剛好高于定量限0.0000002mg/ml（濃度范圍為0.000000212~0.000000735mg/ml）。兩項關(guān)鍵性3期研究中心，162例患者口服利那洛肽每日一次，在起始劑量給藥后大約2小時僅在2例患者中檢測到利那洛肽（濃度范圍為0.000000241~0.000000239mg/ml），治療4周后在所有患者中均未檢測到利那洛肽。162例患者中，所有時間點均未檢測出活性代謝產(chǎn)物。 分布 在利那洛肽治療劑量下極少可檢測到可測血漿濃度，因此未實施藥物分布研究?？杉僭O(shè)利那洛肽全身分布量可忽略不計或無全身分布。 代謝 利那洛肽在胃腸道中局部代謝為主要活性代謝產(chǎn)物(去酪氨酸)。利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物(去酪氨酸)在胃腸道中經(jīng)酶降解為小分子肽，之后經(jīng)蛋白質(zhì)水解酶降解成天然氨基酸。 已在體外研究中研究利那洛肽及其主要活性代謝產(chǎn)物對人外排性轉(zhuǎn)運蛋白BCRP、MRP2、MRP3、 MRP4和人攝取性轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、 PEPT1、 OCTN1的潛在抑制作用。在具有臨床意義的濃度下，肽對常見的外排性和攝取性轉(zhuǎn)運蛋白均無抑制作用。 另外，還實施體外研究，研究利那洛肽及代謝產(chǎn)物是否對常見腸酶(CYP2C9和CYP3A4)和肝酶(CYP1A2、 2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E 1和3A4)具有抑制作用或?qū)Ω蚊?CYP1A2、 2B6和3A4/5)具有誘導(dǎo)作用。.上述研究結(jié)果證明，利那洛肽及代謝產(chǎn)物去酪.氨酸對細胞色素P450酶系統(tǒng)無抑制作用和誘導(dǎo)作用。 清除 18名健康受試者連續(xù)7天口服290ug /天繼而第8天口服2897mg后，糞便中可發(fā)現(xiàn)約3％ ~ 5％劑量的活性代謝產(chǎn)物去酪氨酸。 特殊年齡和不同性別患者的動力學(xué) 尚未研究年齡和性別對利那洛肽藥代動力學(xué)特征的影響。 腎功能不全 尚未在腎功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽幾乎不吸收，在胃腸道中代謝。因此，預(yù)計腎功能不全不會影響母體藥物及其代謝產(chǎn)物的清除率。 肝功能不全 尚未在肝功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽幾乎不吸收，在胃腸道中代謝。因此，預(yù)計肝功能不全不會影響利那洛肽及其代謝產(chǎn)物的代謝或清除率。

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