開始劑量：一開始治療就應由對慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行。 本品應口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水。通常成人每日一次。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。 不能吞咽片劑的病人（兒童），可以將片劑分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入（見孕婦和哺乳期婦女），接觸打開的膠囊后應立即洗手。 --CML病人的治療劑量 成人 對慢性期患者的推薦劑量為400毫克／日，對急變期和加速期患者為600毫克／日。 只要有效，就應持續(xù)服用。 如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400毫克／日增加到600毫克／日，或從600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。 3歲以上兒童及青少年 到目前為止，兒童患者的用藥經(jīng)驗有限。依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260mg/m2(最大劑量：400mg)、加速期和急變期340mg/m2(最大劑量：600mg)，制訂兒童患者的每日推薦劑量，計算所得劑量一般應接近或在100mg左右， 12歲以下兒童的劑量一般應盡可能接近或在50mg左右。尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗。 --GIST病人的治療劑量 對不能切除和/或轉移的惡性GIST患者, 本品的推薦劑量為400毫克/日。 在治療后未能獲得滿意的反應，如果沒有藥物不良反應，劑量可考慮從400毫克／日增加到600毫克／日。 治療時間： 對于GIST病人，本品應持續(xù)治療，除非病情進展。 下列情況中必須調整劑量： 如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），應停藥，直到不良反應消失，然后再根據(jù)該不良反應的嚴重程度調整劑量。 嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整： 如膽紅素升高﹥正常范圍上限3倍或轉氨酶升高＞正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應該從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克；兒童和青少年從260mg/m2減少到200 mg/m2或從340 mg/m2減少到260 mg/m2。 中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整： 加速期或急變期（起始劑量600毫克／日或兒童和青少年340mg／m2／日）：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少（中性粒細胞＜0.5×109／L和／或血小板＜10×109／L），應確定是否血細胞減少癥與白血病有關（抽取骨髓或活檢），如果血細胞減少癥是由白血病引起的，建議劑量減少到400毫克／日或兒童和青少年260mg／m2／日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300毫克／日或兒童和青少年200mg／m2／日，如血細胞持續(xù)減少4周，應停藥，直到中性粒細胞≥1.0×109／L和血小板≥20×109／L。再用時劑量為300毫克／日或兒童和青少年200mg／m2／日。 CML慢性期及GIST患者（起始劑量400毫克／日或兒童和青少年260mg／m2／日）：當中性粒細胞＜1.0×109／L和／或血小板＜50×109／L時應停藥，在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時應該恢復用藥，治療可恢復為劑量400毫克/日或兒童和青少年260mg／m2／日，如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值，治療中斷后的重新治療劑量減至300mg／日或兒童和青少年200mg／m2／日。 肝功能衰竭患者的劑量： 肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可能升高。由于目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，故無法提出劑量調整的建議。肝功能受損患者應慎用本品，嚴重肝功能衰竭患者應在認真權衡危險-效益比后，再使用本品。 腎功能衰竭和老年患者的劑量： 已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對本品的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。

多數(shù)患者在服用本品期間會出現(xiàn)一些不良反應，但絕大多數(shù)屬輕到中度?？紤]到疾病本身也會產生癥狀，常難以明確它們的因果關系。 在CML的臨床試驗過程中，因藥物相關的不良反應而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢性期患者中僅占1％，加速期中約占2％，急變期占5％。 在GIST臨床試驗中，因藥物相關的不良事件而停藥者占3.4％。 CML和GIST病人發(fā)生的不良反應相似，只有兩種例外：GIST病人發(fā)生骨髓抑制較少，腫瘤內出血僅在GIST病人中觀察到（見 [注意事項]）。 在CML和GIST病人中，最常見報告的與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心（50~60％），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。 所有研究中均報告有浮腫和水潴留，發(fā)生率分別為47~59％和7~13％,其中嚴重者分別為1~3％和1~2％。大多數(shù)患者的浮腫表現(xiàn)為眶周和下肢浮腫。曾有青光眼的個別報告，與水潴留有關。也有胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的報告。這些事件通常可采用暫停使用本品、使用利尿劑或給予其它支持治療而得以緩解。但是個別患者情況嚴重，甚至威脅生命。有1例急變期患者因并發(fā)胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復雜臨床情況而死亡。這些不良事件的發(fā)生率與劑量有一定關系，多見于劑量>600mg/天時。 當伊馬替尼與高劑量的化療藥聯(lián)合使用時，可發(fā)生一過性的肝毒性，如轉氨酶升高及高膽紅素血癥。 按系統(tǒng)器官分類及發(fā)生的頻度，將不只是發(fā)生于個別患者的不良反應在下面列出。 發(fā)生率的定義（CIOMS分類法）為：很常見：＞10％；常見：＞1％≤10％；不常見：＞0.1％≤1％；罕見：＞0.01％≤0.1％；非常罕見≤0.01％。 全身性異常 很常見：周圍浮腫（56％）、疲勞（15％）。 常見：水潴留、發(fā)熱、疲勞、畏寒 不常見：不適、出血 罕見：全身水腫 傳染病/感染 不常見：敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染和胃腸炎 血液與淋巴系統(tǒng)異常 很常見：中性粒細胞減少（14％）、血小板減少（14％）和貧血（11％） 常見：發(fā)熱性中性粒細胞減少 不常見：全血細胞減少、骨髓抑制 代謝和營養(yǎng)失衡 常見：食欲不振、體重增加、淋巴細胞減少、NK細胞降低 不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風、低磷酸鹽血癥、體重減輕 罕見：高鉀血癥，低鈉血癥 精神異常 不常見：抑郁、焦慮、性欲降低 罕見：意識模糊 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：頭痛（11％） 常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、失眠 不常見：腦溢血、暈厥、周圍神經(jīng)病變、感覺減退、嗜唾、偏頭痛、 記憶損害 罕見：腦水腫、顱內壓增高、驚厥 眼部異常 常見：結膜炎、流淚增多、視力模糊 不常見：眼刺激癥狀、結膜下出血、眼干、眶周浮腫 罕見：黃斑水腫、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、玻璃體出血、青光眼 耳和迷路異常 不常見：頭暈、耳鳴 心臟異常 不常見：心力衰竭、肺水腫、心動過速。 罕見：心包積液、心包炎、心包填塞 血管異常 不常見：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發(fā)冷 罕見：血栓/栓塞 非常罕見：過敏性休克 呼吸道、胸和縱隔異常 常見：鼻衄、呼吸困難 不常見：胸腔積液、咳嗽、咽喉痛、急性呼吸衰竭 罕見：肺纖維變性、間質性肺炎 消化系統(tǒng)異常 很常見：惡心（51％）、嘔吐（25％）、腹瀉（25％）、消化不良（13％）、 腹痛（14％） 常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道反流、口腔潰瘍 不常見：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、嗝逆、口干 罕見：結腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死、胃腸穿孔、胰腺炎 肝膽系統(tǒng)異常 常見：肝酶升高 不常見：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥 罕見：肝衰竭 非常罕見：肝壞死 皮膚和皮下組織異常 很常見：周身浮腫（32％）、皮炎/濕疹/皮疹（26％） 常見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、毛發(fā)稀少、盜汗 不常見：瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應、紫癜、脫發(fā)、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎和大皰疹 罕見：血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、Stevens-Johnson綜合征、急性發(fā)熱性中性粒細胞皮?。⊿weet 綜合征） 骨骼肌、結締組織和骨異常 很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣（36％）、骨骼肌肉痛（14％）。 常見：關節(jié)腫脹 不常見：坐骨神經(jīng)痛、關節(jié)肌肉僵硬 罕見：無血管性壞死/髖關節(jié)壞死 腎和泌尿系統(tǒng)異常 不常見：腎衰、腎區(qū)痛、尿頻、血尿 生殖系統(tǒng)和乳房異常 不常見：男性乳房女性化、乳房增大、陰囊水腫、月經(jīng)過多、乳頭疼痛、性功能障礙 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有晚期病人、嚴重感染、嚴重白細胞減少癥和患有其它嚴重疾病患者死亡的病例。 已有由胃腸道穿孔而引起死亡的報道。 已有由肝壞死引起死亡的報道。 不良反應的其他情況 有些患者眼睛會稍有一點水腫,有一段時間胃口不太好,大便次數(shù)增多,這些都是正常反應不必緊張。 有的慢?；颊叻酶窳行l(wèi)后應為食欲增加而體重增加，這不需要緊張，只要確定不是體液潴留即可放心。體液潴留特別容易發(fā)生在老年病人或者有心臟基礎病變的人身上。 對肝腎可能會產生損傷，應該定期做肝功能腎功能檢查，也可以服用一些護肝藥（如肝泰樂）。吃藥的同時在吃保肝的藥,肝膽方面的醫(yī)生說一般肝功能正常就別吃太多的藥,預防性的保肝可以吃適量的糖加上多種維生素比如善存片,施爾康就可以了。(攝入多種維生素對身體有很大益處)。 實驗室檢查 所有研究均報告有血細胞減少，尤其是中性粒細胞和血小板減少，以>750毫克/日的大劑量時發(fā)生率為高（I期研究），然而血細胞減少的發(fā)生率也明顯取決于疾病分期，3或4度的中性粒細胞減少（ANC＜1.0×109／L）和血小板減少（血小板計數(shù)＜50×109／L），在急變期和加速期發(fā)生率較CML慢性期（14％中性粒細胞減少和7％血小板減少）高4和6倍（中性粒細胞減少和血小板減少分別為58~62％和42~58％）。相比之下在慢性期分別只有14％和7％，前者為后者的2~3倍。CML慢性期病人中4度中性粒細胞減少（ANC＜0.5×109／L）和血小板減少（血小板計數(shù)＜10×109／L）的發(fā)生率分別只有2％和1％。中性粒細胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時間分別為2~3周和3~4周。對于這類事件，一般情況下可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個別病例需為此而長期停藥。在兒科CML患兒中，多數(shù)毒性反應為3級和4級，包括有中性粒細胞減少癥，血小板減少癥和貧血。這些癥狀通常發(fā)生在首次治療的前幾個月內。 在GIST病人，出現(xiàn)3級和4級貧血的發(fā)生率分別為3.4％和0.7％，這些病人中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內出血有關。3級和4級中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為4.1％和3.4％，而3級血小板減少的發(fā)生率為0.7％，沒有病人發(fā)生4級血小板減少。全血細胞和中性粒細胞計數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周，以后細胞計數(shù)保持相對穩(wěn)定。 顯著的轉氨酶或膽紅素升高不常見（＜4％病例），其能夠通過減量或停藥（中位數(shù)持續(xù)時間約為一周）來緩解，只有不到0.5％患者因肝功能實驗室檢查異常而長期停藥。有1例加速期CML患者死于急性肝功能衰竭，但不能排除大劑量對乙酰氨基酚與甲磺酸伊馬替尼的藥物相互作用的結果（見[藥物相互作用]和[注意事項]）。 偶見血堿性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脫氫酶升高。

甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2－3個月查一次）。若發(fā)生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量（見[用法用量]）。 開始治療前應檢查肝功能（轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶），隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時應調整劑量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加，肝功損害者慎用本品。嚴重肝功能衰竭者在認真進行危險-效益比評估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼（見[用法用量]）。應謹記GIST患者可能有肝轉移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準確的死因目前尚不知，同時服用甲磺酸伊馬替尼和對乙酰氨基酚時需謹慎（見[藥物相互作用]）。 同時服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導劑（見[藥物相互作用]）可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導劑合用。 大約有1~2％服用本品的患者發(fā)生嚴重水潴留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水）,因此建議定期監(jiān)測體重, 應仔細評價體重的增加，必要時采取適當?shù)闹С种委?。特別是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識別的水腫。 水潴留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰病人（按紐約心臟學會分類法的Ⅲ～Ⅳ級）臨床應用本品的經(jīng)驗。對這些患者用本品要謹慎，青光眼的患者也應慎用（見[不良反應]）。 在嗜酸細胞增多癥（HES）及患有心臟病患者中，有個例報道發(fā)生心源性休克/左心室功能異常與伊馬替尼的初始治療有關。據(jù)報道，通過給予類固醇全身給藥治療，循環(huán)支持及暫停伊馬替尼，該癥狀是可逆的。骨髓增生異常/骨髓增生疾病也許與高的嗜酸細胞水平有關。對患有HES/CEL以及伴有高嗜酸細胞水平的，需進行超聲心動檢測及監(jiān)測血漿肌鈣蛋白，如果任一指標是異常的，在初期使用伊馬替尼治療時應考慮使用類固醇全身給藥（1-2mg/kg）進行預防治療，連續(xù)使用1-2周。 在GIST臨床試驗中，報告有8例病人（5.4％）出現(xiàn)胃腸道出血和4例病人（2.7％）出現(xiàn)腫瘤內出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內出血可能發(fā)生在腹腔內，也可能發(fā)生在肝內。這類病人的腫瘤內出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應監(jiān)測病人的胃腸道癥狀。 當伊馬替尼與高劑量的化療藥聯(lián)合使用時，可發(fā)生一過性的肝毒性，如轉氨酶升高及高膽紅素血癥，因此在伊馬替尼與化療藥聯(lián)合使用時，應檢測肝功能并了解有關的與肝功能相關的不良反應（見[不良反應]）。 在格列衛(wèi)ò治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時，有甲狀腺功能減退的報道，在這類患者中應監(jiān)測其TSH水平。 有關本藥安全性和有效性的長期臨床資料尚有限。 臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。 對駕駛員和機器操縱者能力的影響 尚無有關對駕駛員或機器操縱者能力可能發(fā)生影響的信息和資料。該品不良反應提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當患者開車或操縱機器時應注意。

可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物 CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加（平均最高血漿濃度（Cmax）和伊馬替尼曲線下面積（AUC）可分別增加26％和40％，尚無與其它CYP3A4抑制劑（如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素）同時服用的經(jīng)驗。 CYP3A4誘導劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍（90％可信區(qū)間=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分別下降54％、68％和74％。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時給予苯妥英藥物后，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導致療效減低。其它誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥和含有St John麥汁浸膏制劑等，可能有類似問題，因此應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。 甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 甲磺酸伊馬替尼使辛伐他?。–YP3A4底物）的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應謹記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG－CoA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素、匹莫齊特）時應謹慎。 在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統(tǒng)對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。 甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時服用華法令后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監(jiān)測凝血酶原時間。 應警告病人避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。

體征和癥狀:劑量超過800毫克/日的經(jīng)驗有限，也無劑量過量的病例報告。若發(fā)生過量，應密切觀察病人，并給予適當?shù)闹С种委煛?臨床試驗 慢性髓性白血病臨床研究 對費城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經(jīng)α-干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三項開放、非對照性的II期臨床研究。 在一項大規(guī)模、開放、對照的III期臨床試驗中，病人為新診斷的費城染色體陽性的慢性白血病（費城 CML）。對兒童和青少年的治療在兩項I期研究中進行。臨床研究病例中，38％-40％患者的年齡≥60歲，10～12％≥70歲。 新診斷的慢性期：一項在之前6個月內首次診斷為CML的1106名患者入組的III期臨床試驗中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克/天和α-干擾素（INF）5百萬IU/m2/天 阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的療效。80％的病人在服用試驗藥物前曾接受羥基脲的治療，在試驗的最初6個月，50％服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75％服用IFN-Ara-C的病人也同時繼續(xù)服用羥基脲（平均分別為15和30天）。 在12個月后的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN-Ara-C組的完全血液學反應（CHR）分別為94.4％和54.6％，主要細胞遺傳學反應為82.6％和20.3％，完全細胞遺傳學反應為67.8％和7.4％。 采用經(jīng)驗證的FACT-BRM問卷評價生活質量, 甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高于 IFN-Ara-C 組,生活質量數(shù)據(jù)表明,接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。 a-干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克，每日一次）60％的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，42％獲得了完全緩解，93％獲得了完全血液學反應。 加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。結果70％患者獲得確切的血液學反應，28％患者獲得完全血液學反應，25％患者獲得主要的細胞遺傳學反應（即分裂中費城染色體陽性細胞減少到＜35％）18％獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發(fā)現(xiàn)400毫克和600毫克劑量組之間無明顯差異，但600毫克劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續(xù)時間更長。本研究中，600毫克劑量組的至疾病出現(xiàn)進展時間明顯不同。 急變期（髓性原始細胞危象）：（260例，95例[37％]在進入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63％]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600毫克, 每日一次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統(tǒng)計，31％的患者獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為36％，經(jīng)過治療的患者為22％），15％患者觀察到主要細胞遺傳學反應。未接受和接受過治療的患者的中位生存時間分別為7.7和4.7個月。 兒童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組一項劑量逐漸增大的I期試驗, 其中28％的CML患者年齡在2-12歲, 50％在12-18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML病人中，7人 (54％)獲得完全細胞遺傳學反應,4人(31％)獲得部分細胞遺傳學反應, 其相當于85％的主要細胞遺傳學反應率。另有8名患兒(3名CML,4名急性白血病)進行另一項I期試驗, 3人接受的劑量為173-200毫克/m2/天,4人接受的劑量約為260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比, 總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。 胃腸道間質腫瘤（GIST）的臨床研究 對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤（GIST）病人進行了一項開放、隨機、多國家參加的II期臨床試驗。在這項試驗中，共入選147例病人并隨機接受口服伊馬替尼400 毫克或600 毫克治療，每日一次，平均治療6-12個月（不超過24個月）。這些病人的年齡在18-83歲范圍內，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST），且不能手術切除和/或為轉移性。 400 毫克組的緩解率為37％，600 毫克組為43.2％，沒有完全緩解病例。 截止到平均隨訪7個月（7天-13個月）時，所有緩解的病人未出現(xiàn)病情進展。 藥理毒理 作用機制/藥效學特性 伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph ）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤（GIST）細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過不同的機制產生耐藥性。 臨床前安全性數(shù)據(jù) 在經(jīng)伊馬替尼長期治療后，大鼠機會性感染的發(fā)生率增加, 并且猴子體內通常被抑制的瘧疾感染病情加重。 致突變性 在一項體外細菌(Ames test) 實驗、 一項體外哺乳動物細胞分析(小鼠淋巴瘤實驗)和一項體內大鼠微核實驗中, 伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項體外哺乳細胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中國地鼠卵巢細胞染色體畸變)，當代謝激活時，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現(xiàn)在成品中的因生產過程而產生的兩個中間產物在Ames實驗顯示致突變性，其中一個中間產物在小鼠淋巴瘤實驗中也呈陽性。 生殖毒性 一項生殖力實驗中， 連續(xù)70天給予雄性大鼠60mg/kg(約相當于最大臨床劑量800mg/天)，睪丸和副睪的重量減輕， 同時精子的活動度降低。狗口服劑量>30mg/kg時，也觀察到其精子的產生有輕度到中度降低。 在一項雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的數(shù)量沒有變化， 但是在劑量60mg/kg而不是≤20mg/kg時, 植入后胎兒的死亡明顯增加, 同時活胎數(shù)降低. 在一項大鼠圍產期的發(fā)育研究中，口服給予45mg/kg/天, 死胎的數(shù)量和出生后第0天到第4天之間死亡的數(shù)量增加。F1代仔鼠給予同樣的劑量, 從出生到終點解剖, 平均體重降低。F1代的生殖力沒有受到影響，但注意到45mg/kg/天劑量組吸收的數(shù)量增加， 同時能夠生育的胎兒的數(shù)量降低。母代動物給予45mg/kg/天, F1代給予15mg/kg/天(臨床最大劑量800mg的1/4), 是沒有毒性作用的劑量水平。 在器官形成期給予大鼠伊馬替尼≥100mg/kg有致畸作用, 該劑量約相當于臨床最大劑量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露腦和腦彭出, 以及缺失/缺損額骨和/或缺失頂骨。在≤30mg/kg組沒有觀察到上述作用。 致癌性 尚未進行致癌研究。 藥代動力學 本品藥代動力學是單劑量口服及達穩(wěn)態(tài)后評價的，劑量范圍在25~1000毫克。 本品劑量在25~1000毫克范圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給藥的藥物累積量穩(wěn)態(tài)時在1.5~2.5倍。成人人群藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可略而不計。 吸收 膠囊劑的平均絕對生物利用度為98％，口服一次本品后血漿AUC的變異系數(shù)波動在40~60％之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11％，tmax延后），AUC略減少（7.4％）。 分布 約95％與血漿蛋白結合，絕大多數(shù)是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高，分布容量為4.9 l /千克體重，但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。 代謝 人體內主要循環(huán)代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝（見“藥物相互作用”）。 消除 甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從大便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥（尿中5％，大便中20％），其余為代謝產物，在糞便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。 特殊病人群的藥代動力學 給予同樣的劑量(400毫克/天),GIST患者其穩(wěn)態(tài)時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。 依據(jù)初步的GIST病人的人群藥代動力學研究，伊馬替尼的藥代動力學有3項指標的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統(tǒng)計學上有顯著性影響。 低白蛋白水平降低清除(CL/f)，正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調整。 兒童用藥 兒童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用劑量會產生同樣的藥物暴露，分別相當于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的劑量經(jīng)每日一次重復給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。 肝腎功能衰竭 對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現(xiàn)問題。